4. Quartal 2006
Entwicklung von Impfstoffen gegen das nächste Pandemie-Grippevirus
Angesichts der Gefahr einer weltweiten Grippepandemie arbeiten Regierungen, internationale Organisationen und Impfstoffhersteller gemeinsam an dem Ziel, neuartige Impfstoffe und Herstellungsverfahren zu entwickeln.
Mehrere Staaten haben Millionen von Impfdosen gegen das Vogelgrippevirus H5N1 eingekauft, das gelegentlich auch Menschen infiziert. Es sind aber noch viele Fragen offen. Wird die nächste Grippepandemie von einem H5N1-ähnlichen Virus oder einem anderen Virus verursacht werden? Handelt es sich nicht um eine H5N1-Variante, ist der Impfstoffvorrat möglicherweise nutzlos. Bei einem H5N1-ähnlichen Pandemiekandidaten kommt es darauf an, wie sehr er sich vom ursprünglichen H5N1-Virus unterscheidet. Je größer der Unterschied, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, dass der H5N1-Impfstoff wirksam ist.
Da niemand die Antworten auf diese Fragen kennt und sich nicht einmal Wahrscheinlichkeiten berechnen lassen, sind zusätzliche Strategien zur Verhütung von Grippepandemien notwendig. Ist ein Grippevirus erst einmal zu einer Variante mutiert, die von Mensch zu Mensch übertragbar ist, besteht ein sehr hohes Pandemierisiko. Dann ist es entscheidend, dass möglichst schnell ein Impfstoff zur Verfügung steht. Falls die vorhandene H5N1-Vakzine nicht wirkt, muss eine neue entwickelt werden. Mit dem Verfahren der "reversen Genetik" lassen sich unter optimalen Voraussetzungen — z. B. wenn in bereits vorbereitete produzierende Zellen nur noch die kritischen Gene des potenziellen Pandemievirus eingeschleust werden müssen, ausreichende Produktionskapazitäten vorhanden sind und ein Teil der vorgeschriebenen Tests (Unbedenklichkeit etc.) bereits durchgeführt wurde– innerhalb weniger Wochen beträchtliche Mengen an Impfstoff herstellen.
Dass es irgendwann zu einer neuen Grippepandemie kommen wird, ist so gut wie sicher. Alles andere aber ist ungewiss. Erst nach der nächsten Grippepandemie werden wir die Informationen haben, die wir benötigen, um die heutigen Fragen sicher zu beantworten.
Die Hauptprobleme
Um das Virus erfolgreich bekämpfen zu können, muss es bekannt sein. Derzeit ist wohl davon auszugehen, dass es sich aus dem Vogelgrippevirus H5N1 entwickeln wird. Sicher ist das aber nicht. Die Angst vor der aktuellen Vogelgrippe regte sich erstmals im Jahr 1997, als das H5N1-Vogelgrippevirus begann, auch Menschen zu infizieren. Zwei Jahre danach kam es in Hongkong zu Erkrankungsfällen, die auf ein anderes neues Vogelgrippevirus, H9N2, zurückzuführen waren. Dieses Virus tauchte 2003 noch einmal auf. Aber auch die anderen Subtypen des Vogelgrippevirus dürfen nicht außer Acht gelassen werden. Potenziell kann jedes Vogel-Influenzavirus eine Pandemie verursachen.
Grippeviren verändern sich ständig. Dieses Phänomen wird als "Antigendrift" bezeichnet und äußert sich vor allem in kumulativen Veränderungen des H-Antigens. Leider lassen sich diese Veränderungen nicht sicher voraussagen. Es ist daher unwahrscheinlich, dass die Entstehung eines bestimmten Pandemievirusstammes (Vogel- oder sonstiges Virus) vorhergesagt werden kann.
Selbst wenn die nächste Pandemie von H5N1 verursacht wird, kann niemand sagen, ob das Virus sich bis dahin nur durch einige wenige Punktmutationen verändert oder sich mit anderen Grippeviren gekreuzt hat. Je mehr sich das Impfvirus von dem potenziellen Pandemievirus unterscheidet, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, dass ein Geimpfter die Infektion erfolgreich bekämpfen kann.
Falls plötzlich ein anderer Grippevirenstamm auftauchen sollte, wäre möglicherweise ein zusätzlicher neuer Impfstoff nötig. Seine Entwicklung dürfte jedoch länger dauern als die Pandemie selbst. Beginnt man mit der Entwicklung erst dann, wenn das ursächliche Virus identifiziert ist, kommt der wirksame Impfstoff zu spät. Regierungen, Gesundheitsorganisationen (CDC, RKI etc.) und die WHO versuchen, dieses Problem in den Griff zu bekommen, indem sie sich zunächst auf H5N1 vorbereiten. Man hofft, dass Impfstoffe gegen das aktuelle Vogelgrippevirus H5N1 zumindest eine Teilimmunität gegen ein künftiges humanes H5N1-Virus hervorrufen. Darüber hinaus ließen sich mit einer vorhandenen, gut vorbereiteten Infrastruktur (z. B. ausreichende Menge von Saatviren, denen nur noch das betreffende Antigen, vermutlich das H-Antigen, zugefügt werden muss) innerhalb des kritischen Zeitraumes beträchtliche Mengen eines geeigneten Impfstoffs gegen ein künftiges humanes H5N1-Virus herstellen. In jedem Fall dürften uns die Erfahrungen, welche die Impfstoffhersteller derzeit bei der Produktion der H5N1-Vakzine sammeln, bei der nächsten drohenden Grippepandemie nützlich sein.
Klinische Erprobung von H5N1-Grippeimpfstoff in den USA
In den USA hat das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), das zur medizinischen Forschungsbehörde NIH (National Institutes of Health) gehört, damit begonnen, H5N1-Impfstoffkandidaten in einer Reihe von klinischen Studien zu testen. Im Jahr 2004 stellte das NIAID den Firmen Sanofi-Pasteur und Chiron für die Impfstoffherstellung ein inaktiviertes H5N1-Referenzvirus zur Verfügung, das sowohl für Vögel als auch für Menschen hochgefährlich war. Der H5N1-Grippeimpfstoff von Sanofi-Pasteur wird nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt wie die Impfstoffe, die alljährlich gegen das jeweilige saisonale Grippevirus für die USA produziert werden. Dies dürfte es der US-Arzneimittelbehörde FDA erleichtern, den H5N1-Impfstoffkandidaten zu beurteilen.
Der erste klinische Test des H5N1-Impfstoffes von Sanofi-Pasteur wurde an 451 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Untersucht wurde, ob der Impfstoff gesundheitlich unbedenklich und in der Lage ist, eine Immunantwort auszulösen. Ein Bericht im New England Journal of Medicine vom 30. März bestätigte die Unbedenklichkeit des H5N1-Impfstoffkandidaten. Unter den getesteten Dosierungen löste eine zweimalige Dosis von 90 µg die stärkste Immunantwort aus. Ähnliche Studien zur Unbedenklichkeit und Immunogenität des H5N1-Impfstoffes von Sanofi-Pasteur an über 65-Jährigen und an Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren dauern noch an.
Bereits lieferbare bzw. in Produktion befindliche Impfstoffe gegen H5N1
Mehrere Staaten haben Millionen von Impfdosen gegen das Vogelgrippevirus H5N1 eingekauft, das gelegentlich auch Menschen infiziert. Im Oktober 2005 gab die Firma Chiron bekannt, dass sie von der US-Regierung beauftragt wurde, für 62,5 Millionen US-Dollar einen Präpandemie-Impfstoffvorrat herzustellen. Der Impfstoff basiert auf einem inaktivierten Grippevirenstamm des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) und ist Teil des strategischen Arzneimittelvorrats der USA. Dieser reicht aus, um 20 Millionen Menschen gegen Vogelgrippe zu impfen und weitere 20 Millionen mit antiviralen Medikamenten zu versorgen.
Im Februar 2006 gab Chiron bekannt, dass man auch die britische Regierung mit dem Impfstoff, der das von Chiron entwickelte Adjuvans MF 59 enthält, beliefern werde.
Neue und alternative Strategien zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Grippepandemien
Die klassische Grippeimpfung funktioniert nach dem bewährten Prinzip, die Bildung von schützenden Antikörpern gegen das H-Antigen (in geringerem Umfang auch gegen das N-Antigen) anzuregen. Das H-Antigen ist das wichtigste Virusantigen, das die Bildung neutralisierender Antikörper induziert. Der Impfvirusstamm muss dabei dem zirkulierenden Virus sehr ähnlich sein.
Die Impfstoffe, die man gegen die Subtypen H9N2 und H5 des Vogelgrippevirus bzw. gegen gereinigtes rekombinantes H5-Antigen entwickelte, waren im Vergleich zu den Impfstoffen gegen die "alten" humanen Grippevirenstämme H1N1 und H3N2 nur schwach immunogen. Beispielsweise ist bei inaktivierten Impfstoffen gegen die Subtypen des Vogelgrippevirus eine zweimalige Impfung unter Einsatz eines Adjuvans erforderlich, um den gewünschten Titer an neutralisierenden Antikörpern zu erreichen.
Ein neuerer Ansatz ist die Entwicklung von Impfstoffen, die beim Geimpften eine kreuzreaktive Immunantwort hervorrufen. Eine Immunisierung mit dem N-Antigen dürfte dabei eine stärker kreuzreaktive Immunantwort hervorrufen als eine Immunisierung mit dem H-Antigen, welches stärkeren Veränderungen unterworfen ist. Um einen ausreichenden Impfschutz zu erzielen, muss jedoch in beiden Fällen die Immunantwort kräftiger ausfallen als bei einer natürlichen Infektion. Antikörper gegen das N-Antigen bewirken bei Infizierten im Allgemeinen keinen Schutz. Somit müssten Impfstoffe aus N-Antigenen dahingehend weiterentwickelt werden, dass sie eine wesentlich stärkere Immunantwort auslösen.
Eine weitere Möglichkeit bestünde darin, mittels Gentechnik Viren zu erzeugen, die mehrere Antigenvarianten bzw. Epitope exprimieren, um so einen besseren kreuzprotektiven Impfschutz zu erreichen. Chimäre H-Antigen-rekombinante Viren wurden vor kurzem beschrieben. Solche gentechnisch erzeugten Viren können auf ihrer Oberfläche mehrere erhaltene immunogene Epitope präsentieren. Dies wäre ein erster Schritt hin zu einem breiter wirksamen Grippeimpfstoff.